Comme tous les astronomes de son temps, Cassini s’est intéressé aux comètes. En essayant de mesurer – en vain – la distance de la comète visible à Bologne en 1652, avec un nouvel instrument qu’il a mis au point, il démontre qu’elle est beaucoup plus distante de la Terre que la Lune : les comètes ne sont donc pas des exhalaisons de l’atmosphère terrestre comme le voulait la tradition aristotélicienne mais bien des corps célestes se mouvant parmi les planètes. Mieux, il réussit à prédire la course de certaines d’entre elles, notamment quand il observe la comète de 1664 avec la reine Christine de Suède à Rome, ou celle de 1680 en présence de toute la Cour à Paris.

Cassini remarque aussi la présence de trois comètes dans la même région du ciel, à un même intervalle de douze ans. Après avoir observé la comète de 1682, il expose à Edmond Halley, de passage à Paris, l’idée que certaines comètes reviennent périodiquement près du Soleil après un séjour à grande distance. Halley l’exploitera en prédisant l’année du retour de la comète de 1682 qui prendra son nom. Ce retour a été effectivement observé en 1758, assurant le triomphe définitif de la mécanique de Newton qui avait été utilisée pour le prédire.

« Plus le Système que les anciens se faisoient de l'univers étoit, pour ainsi dire, petit et étroit, plus il est beau à Apollonius Myndien d'avoir conçu la noble idée que les Comètes sont des astres réguliers, et d'avoir osé prédire, qu'un jour on découvriroit les règles de leur mouvement. (...) Peut-être aussi cette pensée, toute magnifique qu'elle est, n'est-elle pas vraie ; cependant M. Cassini y trouve jusqu'à présent beaucoup de vraisemblance, et il en apporte autant de preuves, qu'il semble devoir être l'Astronome prédit par Apollonius. » Histoire de l'Académie Royale des Sciences, 1699.